【抗血栓】抗凝固薬の使い分け　ワーファリンやイグザレルトなどのDOAC

本記事は私の薬剤師業務のあんちょこ、備忘録として記録しています。

ここでは抗凝固薬のワーファリンやイグザレルトなどのDOACの使い分けをまとめています。

私の業務経験や各書籍の情報を基に作成していますので、医療業務の参考になれば幸いです。

先にまとめ：大まかな使い分け
抗血小板薬と抗凝固薬の使い分け
1. 動脈と静脈で使い分ける
2. 脳梗塞にはどっちを使えば良いか？
抗凝固薬（内因子阻害薬）
弁膜症性心房細動はワーファリンしか使えない
1. ワーファリンとの比較
2. プラザキサの出血リスク
相互作用
1. 腎機能低下例
2. 妊婦・授乳婦
まとめ：大まかな使い分け
最後に

先にまとめ：大まかな使い分け

ワーファリンは定常状態になりさえすれば、飲み忘れによる変動は受けにくい
DOACの半減期は短めな為、飲み忘れによるリスクは考慮する必要あり
弁膜症性心房細動への使用はワーファリンのみ適応
非弁膜症性心房細動はワーファリン以外のDOACが適応
全身性塞栓症の発現率：プラザキサ＜イグザレルト・エリキュース
脳梗塞の発現率は全てのDOACで同等
血栓塞栓症の予防効果：ワーファリン＜プラザキサ・エリキュース
大出血と消化管出血のリスクはエリキュースが最も低い
易出血性や消化管出血リスク：ワルファリン≒DOAC
腎機能低下例には調節が必要
DOACではダビガトラン及びリバーロキサバンのみが併用禁忌薬剤あり
妊婦有益性投与：ダビガトラン、アピキサバン、エドキサバン
妊婦投与禁忌：リバーロキサバン
乳汁移行ごく僅か：ワルファリン、ダビガトラン、リバーロキサバン

抗血小板薬と抗凝固薬の使い分け

動脈と静脈で使い分ける

動脈は血流が速いので、主に抗血小板薬(バイアスピリンなど)が使われます。

血流が速い環境では、血小板が作用しやすい特徴があります。

動脈→血流が速い→血小板作用→抗血小板薬

となります。

血管の内外に異物や傷があると止血作用が働きます。

動脈は血流が速い為、内因子のような多段階な作用は不向きです。

その為、動脈の止血作用は速効性の高い血小板が止血として用いられます。

対して、静脈は流れが緩やかなので、止血には内因子が大きく関与します。

むかたけ

血流が滞るとだま(血栓)になるイメージです。

なので、心房細動などで血流が滞ると血栓リスクが上がるので、こうしたケースでは抗血小板ではなく抗凝固薬(ワーファリンなど)を使います。

内因子による凝固作用は、いくつもの段階を踏む為に流れが緩やかな静脈で起きやすいイメージです。

静脈→血流が緩やか→内因子→抗凝固薬

こんなイメージです。

このように使われるお薬が抗血小板薬と抗凝固薬に大きく分けることができます。

よく動脈硬化症などでは使われている言葉が『動脈』なので、この辺に関しては自然とこれらの疾患に対して使われる薬が『抗血小板薬』ということは想像がつくかと思います。

抗血小板薬：閉塞性動脈硬化症、心筋梗塞、非心原性脳梗塞など、動脈硬化が原因となる血栓症に対して使われます。

抗凝固薬：心原性脳梗塞、肺血栓塞栓症や下肢静脈血栓症、非弁膜症性心房細動で使用されます。

脳梗塞にはどっちを使えば良いか？

抗血小板薬も抗凝固薬も脳梗塞に使えます。

ただ、何が原因の脳梗塞かでどちらを使うかが決まります。

それは心臓が原因(心原性)かどうかによります。

心原性脳梗塞は、心房細動などにより血流が一時的に滞る事で、内因子によって血栓が出来ます。

その血栓が脳梗塞の原因となるものです。

なので、心原性脳梗塞には抗凝固薬を使います。

対して非心原性はアテローム性脳梗塞やラクナ梗塞などの心原性以外のものを指します。

こちらに対しては抗血小板を使います。

心原性脳梗塞：抗凝固薬
非心原性脳梗塞：抗血小板薬

抗凝固薬（内因子阻害薬）

抗凝固薬の中ではワルファリン（ワーファリン）が最も古く、ビタミンK依存の内因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)を抑制します。

その後、トロンビン阻害薬のダビガトラン(プラザキサ)、Ⅹ因子阻害薬のリバーロキサバン(イグザレルト)、アピキサバン(エリキュース)、エドキサバン(リクシアナ)などのDOACが発売されています。

主な抗凝固薬

ワルファリン（ワーファリン）
ダビガトラン(プラザキサ)
リバーロキサバン(イグザレルト)
アピキサバン(エリキュース)
エドキサバン(リクシアナ)

ワーファリンは半減期が55～133時間と非常に長いので、定常状態になるまでに1～4週間かかります。

ただ、1度定常状態になりさえすれば、飲み忘れによる変動は受けにくいです。

なので、定期的に血液検査をしていれば突発的な出血リスクは低いと言えます。

逆にDOACの半減期は約5～10時間と短めな為、飲み忘れによるリスクは考慮する必要があります。

特にⅩ因子阻害薬の中でも、エリキュースは半減期が数時間と短く、1日2回の服用の為、コンプライアンスには注意が必要です。

薬剤名	半減期(hr)
ワルファリン(ワーファリン)	55～133
ダビガトラン(プラザキサ)	10.7～11.8
リバーロキサバン(イグザレルト)	5.7～12.6
アピキサバン(エリキュース)	6.12～8.11
エドキサバン(リクシアナ)	4.9～19.2

弁膜症性心房細動はワーファリンしか使えない

プラザキサやイグザレルトなどのDOACも、弁膜症性心房細動に有効なことは示されています。

ただ、現在の適応の面では使えるのはワーファリンのみとなっています。

	非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制	血栓塞栓症(静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等)の治療および予防	静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療および再発抑制	膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術における静脈血栓塞栓症の発症抑制
ワルファリン(ワーファリン)		〇
ダビガトラン(プラザキサ)	〇
リバーロキサバン(イグザレルト)	〇		〇
アピキサバン(エリキュース)	〇		〇
エドキサバン(リクシアナ)	〇		〇	〇(15mg、30mgのみ)

抗凝固薬の適応は薬剤毎にいくつか分かれます。

プラザキサは非弁膜症性心房細動にしか使えませんので注意が必要です。
イグザレルト、エリキュース、リクシアナは弁膜症性心房細動と静脈血栓症に使えます。
リクシアナ15㎎と30㎎は各関節置換術における静脈血栓塞栓症の抑制にも使えます。

『心房細動治療ガイドライン2013年改訂版』では、非弁膜性心房細動には、ダビガトランとアピキサバンは推奨、リバーロキサバンは考慮可でした。

しかし、『2020年の不整脈薬物療法ガイドライン』では、全てのDOACが推奨されています。

2017年にネットワークメタ解析が多くされていて、リバーロキサバン20mg/日及びエドキサバン60mg/日の投与群はダビガトラン300mg/日よりも脳卒中および全身性塞栓症の発現率が高いとされました。

むかたけ

脳卒中および全身性塞栓症の発現率：プラザキサ＜イグザレルト、エリキュースですね。

脳梗塞の発現率は全てDOACで同等とされています

ワーファリンとの比較

血栓塞栓症の予防での、ワーファリンとの比較では、臨床試験の結果より、現在時点ではプラザキサ300㎎/日とエリキュースのみがワーファリンに対して有意差をもつとされています。

血栓塞栓症の予防：ワーファリン＜プラザキサ、エリキュース

大出血の発現率はダビガトランがワーファリンと同等か少ないとされています。

プラザキサの出血リスク

ダビガトランは上部消化管症状を起こしやすく消化管出血などによる死亡例が報告されているためブルーレターが発出されました。

これはダビガトランに含有される酒石酸の影響と考えられています

上部消化管症状の対策としてカプセルの食道を滞留を回避するために、コップ一杯程度の多めの水で服用するように指導します。

また、服用タイミング食後から食事中に変更することで症状の改善が期待できます。

ネットワークメタ解析ではアピキサバン5mg/日の投与群は、他の3つのDOACよりも消化管出血の発現率が少なかった

また大出血と消化管出血の安全性においてもアピキサバン10mg/日投与群が優れているとされています

むかたけ

消化管出血の少なさはエリキュースが最も成績が良いですね。

イグザレルトの大出血はワーファリンと同等だが、頭蓋内出血の発現率は少ない。

エリキュース、リクシアナは大出血および頭蓋内出血の発現率が有意に少なかったという結果が出ています。

ただ、易出血性や消化管出血などの出血性合併症リスクは全てワーファリンと同等です。

相互作用

ワーファリンはラセミ体で、SｰワルファリンはRの5倍強力な抗凝固作用があります。

このSｰワルファリンがCYP2C9が関与するので、CYP2C9に関係する薬との併用には注意が必要です。

相互作用においては、DOACはワーファリンと比較して食事の影響を受けにくく薬物相互作用の報告も少ないです。

ただ、その主要代謝経路からCYP3A4及び P-糖タンパクとの競合に注意する必要があります。

現時点では、ダビガトラン及びリバーロキサバンのみが併用禁忌薬剤を有しています。

腎機能低下例

DOACの腎排泄率が大きく異なります

薬剤名	腎排泄率(％)
ワルファリン(ワーファリン)	‐
ダビガトラン(プラザキサ)	80
リバーロキサバン(イグザレルト)	35
アピキサバン(エリキュース)	27
エドキサバン(リクシアナ)	50